|
La Porphyrie Cutanée Centre Français des Porphyries - CFP - French Porphyria Center
|
|
La porphyrie cutanée symptomatique La Porphyrie Cutanée (PC) est la plus fréquente des porphyries; des milliers de cas ont été décrits sans répartition géographique particulière mais son incidence est paradoxalement très mal connue. En fait le nom de porphyrie cutanée recouvre un groupe un peu hétérogène de porphyries qui comportent toutes des manifestations cliniques essentiellement cutanées à type de photodermatose bulleuse associées fréquemment à une surcharge hépatique en fer. En effet, contrairement aux autres porphyries hépatiques la PC ne présente ni crises aiguës douloureuses, ni manifestations neurologiques ou psychiatriques. Quelles que soient ses formes, la PC est liée à un déficit partiel de l’activité de l’uroporphyrinogène décarboxylase (UROD, EC 4.1.1.37, Figure 1). Ce déficit est soit héréditaire et généralisé à tous les tissus, soit acquis et strictement localisé au niveau du foie, avec dans quelques rares cas un contexte familial évocateur d’une transmission héréditaire [1]. Le déficit en UROD est responsable du profil assez typique d’excrétion urinaire et fécale des porphyrines accumulées en amont du blocage (tableau I). L’UROD est la cinquième enzyme de la chaîne de biosynthèse de l’hème. Elle catalyse dans le cytoplasme la décarboxylation séquentielle des radicaux acétyls de l’uroporphyrinogène III pour former le coproporphyrinogène III (). Le gène de l’UROD comprend 10 exons, s’étend sur 3 Kb et a été localisé sur le chromosome 1. Il n’existe qu’une seule espèce d’ARNm dans les différents types cellulaires étudiés et une seule forme protéique. On peut schématiquement distinguer deux grands types de PC :
1. Les manifestations cutanées Elles sont identiques dans les deux types et prédominent sur les régions exposées au soleil (mains, face) où apparaissent des vésicules ou des bulles plus ou moins douloureuses qui vont laisser des cicatrices plus souvent hyper que hypopigmentées. Fréquemment, sont associées une hyperpigmentation des téguments et une hypertrichose (région malaire, front, avant-bras) ainsi que des microkystes blanchâtres de la taille d’une tête d’épingle sur les doigts. La fragilité de la peau au moindre traumatisme est un facteur constant. La coloration rouge foncé ou brune des urines jointe à ces manifestations cutanées permet pratiquement d’affirmer le diagnostic. 2. Diagnostic et anomalies biologiques
Les profils d’excrétion urinaire et fécale en phase aiguë et en rémission sont résumés dans le tableau I. Dans les urines on note surtout une importante excrétion d’uroporphyrine (URO, plutôt de type isomérique I) et plus modérée de coproporphyrine (COPRO). Les précurseurs ne sont habituellement pas augmentés. L’étude chromatographique montre l’accumulation des dérivés intermédiaires de la réaction catalysée par l’UROD : prédominance du dérivé heptacarboxylique de l’URO (type isomérique III) et accumulation plus discrète des dérivés hexa et pentacarboxyliques. Dans les selles la COPRO est parfois élevée (en particulier pendant les phases de rémission), plus rarement l’URO et surtout son dérivé heptacarboxylique. La "fraction COPRO" est elle-même composée non seulement de COPRO, mais aussi de dérivés tétracarboxyliques "éthérosolubles", comme l’isocoproporphyrine, presque spécifiques de cette maladie et facilement identifiés en chromatographie HPLC [4]. La concentration des porphyrines est élevée dans le plasma mais normale dans les globules rouges et la moelle osseuse. Les biopsies de foie réalisées montrent des concentrations élevées de porphyrines dans les hépatocytes (essentiellement URO et dérivé heptacarboxylique) souvent sous forme cristallisées et une émission de fluorescence caractéristique et limitée au cytoplasme. Tableau : Diagnostic biochimique de la porphyrie cutanée.
1 : en crise ; 2 : en rémission
La porphyrie cutanée est une maladie dépendante du fer (figure 8). Chez les patients, le fer sérique et la ferritine sont très fréquemment retrouvés au delà ou à la limite supérieure de la normale. On notera souvent un stock martial augmenté et une hémosidérose dans 80% des ponctions biopsies du foie ; le turnover et l’absorption intestinale du fer sont aussi augmentés. Ces anomalies du métabolisme du fer se voient avant tout dans les formes sporadiques mais aussi dans les cas familiaux. On constate une normalisation de l’excrétion des porphyrines urinaires et une amélioration clinique souvent spectaculaire lorsque l’on pratique une série de saignées pour enlever l’excès de fer de l’organisme. A l’inverse l’administration de fer provoquera une rechute clinique et biologique rapide. Le mécanisme d’action du fer est mal connu et son action inhibitrice directe sur l’UROD dans le foie est encore controversée [1]
Les deux types de PC (Sporadique et Familiale) peuvent être distingués par l’étude de l’UROD érythrocytaire : Dans la PCF son activité présente un déficit de 50% non seulement chez les malades, mais aussi chez les porteurs asymptomatiques de leur famille qui peuvent ainsi bénéficier (comme les patients atteints de PAI) d’une prévention efficace en évitant les facteurs inducteurs (alcool, estrogènes, médicaments porphyrinogéniques, cf Annexe). Dans les familles de PCF peu de mutations du gène UROD ont été identifiées. A l’inverse dans les formes homozygotes sévères (HEP) les mutations sont plus nombreuses et hétérogènes et les patients sont soit homoalléliques soit hétéroalléliques ; mais à l’état hétérozygote ces mutations "HEP" sont rarement responsables d’un phénotype PCF [19,21]. Dans la PCS, l’UROD a une activité enzymatique normale sauf dans les cellules hépatiques mais aucune anomalie du gène de l’UROD n’a jamais pu être mis en évidence. Les études chez l’homme et l’animal (uroporphyrie expérimentale à l’hexachlorobenzène) indiquent qu’il y aurait génération dans l’hépatocyte d’un inhibiteur de l’UROD. Cette production d’inhibiteur dans la PCS pourrait résulter soit d’un excès de fer intracellulaire (hémochromatose génétique ?) soit de la présence (héréditaire ?) d’un isozyme spécifique de cytochrome P450 [22]. 3. Facteurs Précipitants La PC et plus particulièrement la forme sporadique est souvent révélée par l’exposition à des facteurs environnementaux dont les plus fréquents sont l’alcool, les estrogènes, le fer, les drogues médicamenteuses et plus rarement les hydrocarbures cycliques et polychlorés (hexachlorobenzène…) mais deux autres facteurs connaissent un intérêt récent : l’hémochromatose et les hépatites virales notamment à VHC.
La cause de la sidérose hépatique et de la surcharge en fer, toutes deux modérées dans la PC, est encore indéterminée. L’hypothèse qu’elles puissent être due à un statut d’hétérozygote pour l’hémochromatose génétique a été suggérée par certaines études qui montrent une association entre la PC et le marqueur HLA-A3 (lié à l’hémochromatose), mais ces résultats furent infirmés par d’autres (tableau III). L’identification en 1996 d’une possible mutation causale (Cys282Tyr) pour l’hémochromatose dans un nouveau gène MHC de classe I (gène HFE) et la constatation que plus de 90% des sujets hémochromatosiques étaient homozygotes pour cette mutation a permis d’évaluer sa fréquence chez les patients atteints de PC sporadique et familiale. Les résultats présentés dans les tableaux IV et V, complètent les premiers, publiés pour la PCS, par l’équipe du Pr G.H. Elder de Cardiff [23,24]. La mutation est présente sur 33% des chromosomes de PCS et il y a au moins une copie de la mutation chez 56% des patients PCF et 49% des patients PCS. Ces résultats, obtenus sur une population de patients britanniques, désignent la mutation Cys282Tyr comme étant un facteur important, déterminant la prédisposition génétique à l’expression clinique de la porphyrie cutanée. Comme dans la PC les réserves en fer varient largement d’un niveau subnormal à un niveau "hémochromatosique" bas (<10% des patients), il faudra maintenant relier ces variations à la présence d’une ou plusieurs copies de la mutation. Enfin chez les patients qui n’ont pas la mutation il faudra continuer de chercher d’autres facteurs héréditaires de susceptibilité à l’apparition du phénotype PC. Deux points à souligner des tableaux IV et V : 1) le pourcentage inattendu mais très élevé (20%) d’homozygotes pour la mutation Cys282Tyr qui indique que tous les sujets homozygotes ne présentent pas obligatoirement des signes cliniques d’hémochromatose. 2) Il serait plus prudent et avisé de traiter les patients PC, homozygotes pour la mutation Cys282Tyr, plutôt par des saignées que par des doses faibles de chloroquine [24].
De très nombreuses études, surtout rétrospectives, parfois incomplètes et portant souvent sur peu de malades, ont montré une prévalence élevée (71 à 91%) de l’infection à VHC dans le sud de l’Europe. Au contraire cette prévalence était très basse en Irlande et en Allemagne (tableau VI). Le rôle précipitant de l’infection à VHC dans la PC est donc controversé. Nous avons pu mener une étude prospective [25] sur une cohorte de 124 patients PC (83 PCS et 41 PCF) provenant essentiellement de la partie nord de la France (Tableau VI, les résultats essentiels de l’étude sont en caractères gras). 26/124 patients (21%) étaient VHC positifs pour la sérologie et l’ARN viral. La prévalence était plus grande dans le groupe PCS (22/83, 26,5%) que dans le groupe PCF (4/41, 9,7%). Les facteurs de risque de l’infection à VHC (transfusion, intervention chirurgicale, toxicomanie intra-veineuse) étaient significativement plus élevés dans le groupe VHC positif et chez tous ces patients la date d’exposition au virus avait précédée la maladie cutanée. Le génotype du VHC chez les patients PC était identique à celui de patients VHC positifs non-porphyriques. Nous en avons conclu que, chez les sujets prédisposés, l’infection à VHC était un facteur précipitant de l’expression clinique de la porphyrie cutanée pour des raisons encore obscures mais qui pourrait faire intervenir le métabolisme intrahépatocytaire du fer et/ou l’inhibition secondaire de l’UROD hépatique [25]. | ||||||||||||||||||||||||||||||