INHIBITEUR DE L'ACIDE DELTA AMINOLEVULINIQUE SYNTHASE
MEDICAMENT DERIVE DU SANG
Propriétés pharmacodynamiques :
ANTIENZYME bloquant la synthèse des porphyrines.
L'arginate d'hémine s'adresse particulièrement aux porphyries hépatiques
aiguës (porphyrie aigüe intermittente,
coproporphyrie héréditaire, porphyrie variegata). Ces porphyries sont caractérisées par l'existence d'un bloc métabolique sur la voie de la
biosynthèse de l'hème d'où :
1) un déficit en hème nécéssaire à la synthèse de diverses hémoprotéines,
2) surtout l'accumulation, en amont du bloc métabolique de précurseurs directement ou indirectement toxiques pour l'organisme.
(cf Physiopathologie)
L'administration d'hémine, en réduisant le déficit en hème, réprime par rétroaction la delta amino-lévulinique synthétase (l'enzyme clé
de la synthèse des porphyrines), ce qui bloque le processus de synthèse des porphyrines et des précurseurs toxiques de l'hème. Ainsi
tout en contribuant au rétablissement des taux normaux d'hémoprotéines et de pigments respiratoires, l'hème corrige les perturbations
biologiques observées chez les porphyriques.
La disponibilité de l'arginate d'hémine étant comparable à celle de la méthémalbumine qui est le transport naturelle de l'hème, son
efficacité se vérifie en phase de latence de la maladie comme en période de crise.
Dans les deux cas mais surtout en cas de crise
aiguë, les perfusions d'hémine sont susceptibles de normaliser l'excrétion urinaire
d'acide delta-amino-lévulinique et de porphobilinogène, les deux précurseurs dont l'accumulation est une des caractéristiques de la
maladie.
Ces données sont valables à la fois dans la porphyrie aigüe intermittente et pour la porphyrie variegata
et la coproporphyrie héréditaire.
L'action du produit est remarquable sur les douleurs abdominales et les autres symptômes gastrointestinaux. Sous l'effet des
perfusions d'arginate d'hémine ceux-ci disparaissent en 2 à 4 jours.
Il est important de noter qu'en cas de crise la mise en route précoce d'un traitement, alors que seules sont présentes les manifestations
abdominales, semble empêcher le développement des complications neurologiques qui font la gravité de l'affection.
En revanche une fois installées, ces complications (paralysies et troubles psychiques) sont peu sensibles au traitement par l'hémine.
Contrairement à des préparations galéniques plus anciennes, les perfusions d'arginate d'hémine ne provoquent aucune modification
significative des paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse chez les volontaires sains.
Tous ces paramètres sont restés inchangés à l'exception des concentrations en facteur IX et X qui ont diminué de 10 à 15% de façon
transitoire.
Réf. AFSSAPS :
Rectificatif A.M.M. 22/07/1999
Rectificatif A.M.M. 25/08/1998
Classe(s) ATC :
AUTRES MEDICAMENTS DERIVES DE L'HEME/ HEMATINE:B06AB01
Classe(s) EphMRA :
AUTRES PRODUITS THERAPEUTIQUES/ AUTRE PRODUIT THERAPEUTIQUE:V03A
Classe gestion / APHP :
DIVERS ENDOCRINOLOGIE
Code APHP : 0141344
Composition et Voie(s) d'administration
Forme pharmaceutique :
SOLUTION
Complément(s) de forme :
INJECTABLE
POUR PERFUSION
Voie(s) d'administration :
INTRAVEINEUSE
PARENTERALE
Substance active : HEMINE HUMAINE
Dosage :
250 MG/10ML
Classe(s) pharmacothérapeutique(s)
INHIBITEUR DE L' AMINOLEVULINIQUE SYNTHASE
MEDICAMENT DERIVE DU SANG
Classe(s) chimique(s)
FER DERIVE,
PORPHYRINE DERIVE
Classe(s) ATC
AUTRES MEDICAMENTS DERIVES DE L'HEME/ HEMATINE : B06AB01
Substance auxiliaire N° 1 : ALCOOL ETHYLIQUE
Dosage : 1000MG/10ML
A effet notoire :
OUI
Voie :
SYSTEMIQUE , TOPIQUE
Dose seuil :
OUI
Par voie systémique, si la quantité d'éthanol dans la dose maximale journalière est comprise
entre 50mg et 3g, c'est dangereux chez les personnes souffrant de maladie du foie,
d'alcoolisme, d'épilepsie, de même que chez les femmes enceintes et les enfants de moins
12 ans. L'éthanol peut modifier ou augmenter l'effet d'autres médicaments. Par voie topique,
les applications fréquentes sur la peau peuvent provoquer des irritations et une sécheresse
de la peau. Il n'y a pas de dose seuil.
Références :
Journal Officiel 16/01/2000
Classe(s) chimique(s)
ALCOOL ALIPHATIQUE
Substance auxiliaire N° 2 :
ARGININE
Dosage :
267MG/10ML
Classe(s) chimique(s)
ACIDE AMINE
Substance auxiliaire N° 3 :
EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES
Dosage :
QSP10ML
Nature :
SOLVANT
Substance auxiliaire N° 4 :
PROPYLENE GLYCOL (NON ESTERIFIE)
Dosage :
4000MG/10ML
A effet notoire :
OUI
Voie :
TOPIQUE
Dose seuil :
NON
Références :
Journal Officiel 16/01/2000
Solvant non aqueux : Non
Réf. AFSSAPS concernant les substances actives et auxiliaires :
Rectificatif A.M.M. 22/07/1999
Rectificatif A.M.M. 25/08/1998
Renseignements administratifs
Numéro CIP-UCD :
9173475
Laboratoire :
ORPHAN EUROPE
Réf. AFSSAPS :
Rectificatif A.M.M. 22/07/1999
Statut du laboratoire :
TITULAIRE AMM
Présentation
Numéro CIP :
5586111
AMM date JO
28/10/1995
Contenant :
4 AMPOULE(S) de 10.00 ML
Matériau :
VERRE
Présentation unitaire :
OUI
Statut de la présentation :
AMM
PRESCR RESTREINTE/CSP Art.R5143-5-1 à -5
RESERVE HOSPITALIERE/CSP Art.R.5143-5-2
Réservé hôpitaux :
OUI PAR AMM
Liste :
LISTE I
Réf. AFSSAPS :
Rectificatif A.M.M. 22/07/1999
Disponible depuis :
1995
Agrément collectivités et date JO :
OUI au 05/01/1996
Présentation / Conservation / Reconstitution
Contenant :
4 AMPOULE(S) de 10.00 ML
Durée(s) et condition(s) de conservation :
24 MOIS AU REFRIGERATEUR (2 A 8 DEGRES)
A L'ABRI DE LA LUMIERE
Conditions de conservation :
après reconstitution, dilution ou ouverture, utilisation extemporannée.
Mode de reconstitution,
manipulation ou dilution :
Préparation de la solution : NORMOSANG , présenté en ampoule, est à diluer
extemporanément dans 100ml de solution de NaCl 0,9% dans un flacon de verre, la
quantité de produit nécessaire, calculée en fonction du poids du patient est transférée de
l'ampoule dans le flacon de verre. Ne pas préparer plus d'une ampoule par jour. La
solution doit être utilisée dans l'heure qui suit la dilution. La solution de NORMOSANG
étant foncée, il est difficile de vérifier visuellement l'absence de particules en suspension.
De ce fait, l'utilisation d'un dispositif de perfusion muni d'un filtre est recommandée.
Compatibilités par spécialités, par vecteurs,
Aucune compatibilité recensée
Incompatibilités par spécialités, par vecteurs, par contenants, par substances actives,
:
Aucune incompatibilité recensée
Indications
Nature de l'indication :
PORPHYRIE HEPATIQUE en CRISE
Commentaire(s) nature d'indication :
DANS LES FORMES AIGUES
Niveau de l'indication :
AMM/INDIQUE
L'hémine humaine est indiquée dans le traitement des crises aiguës des
porphyries hépatiques (porphyrie aiguë intermittente, porphyrie variegata,
coproporphyrie héréditaire), confirmé par une augmentation de la concentration en acide delta-amino-lévulinique et de
porphobilinogène dans les urines par une détermination quantitative.
Il est important d'avertir les patients des risques d'aggravation ou de déclenchement des crises par le jeûne et la prise
de certains médicaments.
La réponse clinique est fonction de la précocité de la mise en route du traitement et doit constituer un traitement de
première intention chez tout patient présentant une crise aiguë authentifiée de porphyrie.
RMO / Critères de choix
Aucune information recensée
Posologies / Mode d'administration
Voie(s) d'administration :
PERFUSION IV
Terrain(s) :
ADULTE
Nature(s) d'indication :
PORPHYRIE HEPATIQUE CRISE
Nature de dose :
USUELLE
Dose maximale :
3 MG/KG/ADMINISTRATION
Fréquence maximale :
1 /JOUR
Durée de traitement maximale :
4 JOUR(S)
Commentaire(s) :
DILUER AVANT ADMINISTRATION
ADMINISTRER EN PERFUSION IV LENTE
ADAPTER POSOLOGIE EN FONCTION DU POIDS DU PATIENT
La dose journalière recommandée est de 3 mg/kg, administrée sous forme d'une perfusion très lente. D'une façon
générale le traitement est à poursuivre pendant 4 jours à raison d'une perfusion par jour. Exceptionnellemnt en cas de
réponse insuffisante après la première cure de traitement, celle-ci peut être répétée sous surveillance stricte des
paramètres biochimiques.
Chez l'enfant : les crises de porphyrie sont rares, mais une expérience limitée dans le cadre de la tyrosinémie suggère
qu'une dose journalière maximale de 3 mg/kg pendant 4 jours est bien tolérée, si elle est administrée avec les mêmes
précautions que chez l'adulte.
Mode d'administration :
Les perfusions doivent être administrées dans une grosse veine antébrachiale sur une durée de 30mn. Après la
perfusion, il faut rincer la veine par une perfusion rapide NaCl 0,9% pendant 10-15 minutes.
Le contenu de l'ampoule doit être dilué
extemporanément dans 100ml de solution de NaCl 0,9% en flacon de verre ; la quantité de produit nécessaire, calculée
en fonction du poids du patient, est transférée de l'ampoule dans le flacon de verre.
Ne pas préparer plus d'une ampoule par jour.
La solution de NORMOSANG étant foncée, il est difficile de vérifier visuellement l'absence de particules en suspension.
De ce fait, l'utilisation d'un dispositif de perfusion muni d'un filtre est recommandée..
Contre-indications
Terrain :
HYPERSENSIBILITE
Commentaire(s)
HYPERSENSIBILITE HEMINE HUMAINE
HYPERSENSIBILITE PROPYLENEGLYCOL DERIVES
CONTRE-INDICATION ABSOLUE
Précautions d'emploi
Terrain N° 1 :
ALCOOLISME
Terrain N° 2 :
ENFANT DE MOINS DE 12 ANS
Terrain N° 3 :
EPILEPSIE
Terrain N° 4 :
GROSSESSE
Terrain N° 5 :
HEPATOPATHIE
* Si la quantité d'éthanol par voie systémique contenue dans la dose maximale journalière est comprise entre 50mg et
3g, ce médicament est dangereux chez les personnes alcooliques. Il peut modifier ou augmenter l'effet d'autres
médicaments. * Si la quantité d'éthanol contenue dans la dose maximale journalière dépasse 3g, ce médicament ne
doit pas être pris chez les personnes alcooliques. Les réactions au volant d'une voiture ou lors de l'utilisation de
machines peuvent être diminuées. Ce médicament peut modifier ou augmenter l'effet d'autres médicaments. Réf :
Journal Officiel du 29/08/1999, p.12941.
Mises en garde
Terrain N° 1
CONDUCTEUR VEHICULE/UTILISATEUR MACHINE
* Si la quantité d'éthanol contenue dans la dose maximale journalière dépasse 3g, les réactions au volant d'une voiture
ou lors de l'utilisation de machines peuvent être diminuées. Réf. : Journal Officiel du 29/08/1999, p.12941.
Terrain N° 2
QUEL QUE SOIT LE TERRAIN
Commentaire(s)
SURVEILLANCE CLINIQUE
Avant la mise en oeuvre du traitement il est nécessaire d'authentifier une crise de porphyrie à l'aide d'arguments
cliniques et biologiques : - anamnèse familiale ou personnelle évocatrice, - signes cliniques évocateurs, - détermination
quantitative dans les urines de l'acide delta-amino- lévulinique et du porphobilinogène (de préférence aux tests de
Watson-Schwarz ou de Hoescht classiques mais considérés comme peu fiables). Les crises porphyriques étant souvent
associées à un risque de complication cardiovasculaire et neurologique, une surveillance adaptée doit être instaurée. Il
est également important d'avertir les patients que le risque d'aggravation ou de déclenchement d'une crise est favorisé
par le jeûne ou la prise de certains médicaments (notamment des oestrogènes, des barbituriques et des stéroïdes). La
solution diluée étant hypertonique, elle doit être administrée très lentement par voie intraveineuse stricte. Pour éviter la
survenue d'une irritation veineuse, la perfusion doit être administrée au moins en 30 minutes dans une grosse veine de
l'avant bras. La couleur foncée de NORMOSANG peut donner au plasma une couleur inhabituelle. Le risque de
transmission d'agents infectieux, y compris ceux dont la nature est encore inconnue, ne peut pas être définitivement
exclu lorsque sont administrés des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ce risque est
cependant limité par : - de stricts contrôles effectués lors de la sélection des dons par un entretien médical avec les
donneurs et la réalisation de tests de dépistage sur chaque don, en particulier par 3 virus pathogènes majeurs : VIH,
VHC, VHB. - le procédé d'extraction/purification qui inclut des étapes d'élimination et/ou d'inactivation virale, dont la
capacité a été validée pour le VIH, le VHC, le VHB à l'aide de virus modèles.
Effets indésirables à dose thérapeutique
Effets indésirables cliniques
DOULEUR LOCALE AU POINT D'INJECTION (1 fiche)
THROMBOPHLEBITE (1 fiche)
TRANSMISSION AGENTS INFECTIEUX (1 fiche)
Effets indésirables en cas de surdosage
Effets indésirables cliniques
DOULEUR LOCALE AU POINT D'INJECTION (1 fiche)
INSUFFISANCE HEPATIQUE (1 fiche)
INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE (1 fiche)
NAUSEE VOMISSEMENT (1 fiche)
Effets indésirables paracliniques
BILIRUBINE MODIFICATION (1 fiche)
Interactions par classes pharmacothérapeutiques,
Pas d'interaction significative au plan clinique
Fiche Grossesse
Date de Mise à jour : 13/04/2000
Recommandations et conduites à tenir
Effet spécialite
Niveau de risque
ADMINIST. POSSIBLE SI NECESSAIRE
En l'absence de données expérimentales et de données cliniques spécifiques, les risques ne sont pas définis.
Cependant à ce jour, il n'a pas été observé de retentissement sur les nouveaux-nés de mères traitées par de l'hémine
humaine durant leur grossesse.
Elle ne doit donc être prescrite qu'en cas de nécessité absolue.
Fiche Allaitement
Date de Mise à jour : 13/04/2000
Passage dans le lait maternel
Recommandations et conduites à tenir
Recommandations
ADMINIST. POSSIBLE SI NECESSAIRE
Les problèmes liés à l'allaitement n'ont fait l'objet d'aucune étude. Dans la mesure où de nombreuses substances sont
excrétées dans le lait maternel, il convient d'être attentif lors de l'administration de NORMOSANG pendant l'allaitement.