Nouveau traitement dans les porphyries hépatiques aigues sévères par le Givosiran: Publication des premiers résultats de l’étude de phase 1 et parution des résultats de l’étude de phase 3.

Récemment, un consortium de chercheurs européens et américains a publié avec la société Alnylam Pharmaceuticals les premiers résultats de l’étude de phsae 1 d’un nouveau traitement des formes sévères de porphyrie aiguë intermittente par le Givosiran.

Cette étude, publiée dans la prestigieuse revue « New England Journal of Medicine » a montré que le traitement par Givosiran de malades PAI présentant des crises récurrentes très fréquentes permettait de réduire de 79% en 6 mois le nombre de crises de porphyrie.

Simultanément, ont été obtenus les résultats de la suite de l’étude clinique, étude de phase 3 à laquelle le CRMR Porphyries et ses patients ont participé. Cette étude montre définitivement l’efficacité de ce traitement par la baisse très importante du nombre de crises et de la consommation de Normosang. L’efficacité du traitement s’améliore au fil du temps. Quelques patients français inclus dans l’étude ne présentent plus du tout de crise. D’autres en présentent encore, mais plus rarement. Certains effets secondaires sont apparus, comme des réactions allergiques au traitement ou des augmentations des enzymes hépatiques.

Ces résultats très encourageants vont permettre de faire une demande d’autorisation de mise sur le marché auprès de l’agence du médicament européen. C’est un processus long, et dans des délais beaucoup plus courts des demandes d’autorisation temporaires pourront être réalisées par le CRMR Porphyries pour nos patients en attente de ce traitement. Nous espérons réaliser les premières demandes à l’automne.

Ci-dessous, le résumé de l’article en anglais. Le lien vers Alnylam est accessible ici.

Phase 1 Trial of an RNA Interference Therapy for Acute Intermittent Porphyria. N Engl J Med 380;6 February 7, 2019

BACKGROUND

Induction of delta aminolevulinic acid synthase 1 (ALAS1) gene expression and accumulation of neurotoxic intermediates result in neurovisceral attacks and disease manifestations in patients with acute intermittent porphyria, a rare inherited disease of heme biosynthesis. Givosiran is an investigational RNA interference therapeutic agent that inhibits hepatic ALAS1 synthesis.

METHODS

We conducted a phase 1 trial of givosiran in patients with acute intermittent porphyria. In part A of the trial, patients without recent porphyria attacks (i.e., no attacks in the 6 months before baseline) were randomly assigned to receive a single subcutaneous injection of one of five ascending doses of givosiran (0.035, 0.10, 0.35, 1.0, or 2.5 mg per kilogram of body weight) or placebo. In part B, patients without recent attacks were randomly assigned to receive once-monthly injections of one of two doses of givosiran (0.35 or 1.0 mg per kilogram) or placebo (total of two injections 28 days apart). In part C, patients who had recurrent attacks were randomly assigned to receive injections of one of two doses of givosiran (2.5 or 5.0 mg per kilogram) or placebo once monthly (total of four injections) or once quarterly (total of two injections) during a 12-week period, starting on day 0. Safety, pharmacokinetic, pharmacodynamic, and exploratory efficacy outcomes were evaluated.

RESULTS

A total of 23 patients in parts A and B and 17 patients in part C underwent randomization. Common adverse events included nasopharyngitis, abdominal pain, and diarrhea. Serious adverse events occurred in 6 patients who received givosiran in parts A through C combined. In part C, all 6 patients who were assigned to receive once-monthly injections of givosiran had sustained reductions in ALAS1 messenger RNA (mRNA), delta aminolevulinic acid, and porphobilinogen levels to near normal. These reductions were associated with a 79% lower mean annualized attack rate than that observed with placebo (exploratory efficacy end point).

CONCLUSIONS

Once-monthly injections of givosiran in patients who had recurrent porphyria attacks resulted in mainly low-grade adverse events, reductions in induced ALAS1 mRNA levels, nearly normalized levels of the neurotoxic intermediates delta aminolevulinic acid and porphobilinogen, and a lower attack rate than that observed with placebo. (Funded by Alnylam Pharmaceuticals; ClinicalTrials.gov number, NCT02452372.)